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2018年11月29日

人工培养的“大脑”发出第一声问候.与人类胎儿一致

 科学伦理问题是生物学、医学发展过程中不可避免的话题,但其消除的速度,却也只能依仗于科学家的参与程度与科学的发展速度。培养皿里的大脑究竟发展到什么程度需要停止,怎样停止?如果能发展成为人类器官供体来源,是否还要对其进行限制?现在没有人知道答案,这些问题或许也只能留给科学和时间来回答。

 
早在2008年,科学界就利用干细胞在培养皿里养出了“迷你大脑”,神经科学家称其为研究大脑最完美的方法。如今有科学家从其中检测到了脑电波信号,波图形同早产胎儿大脑。或许这将成为揭示大脑与意识奥秘的第一步?
 
  本月,美国圣地亚哥召开了2018年度神经科学学会会议,来自加州大学圣地亚哥分校的Alysson Muotri在大会中介绍了他们团队的最新研究:利用多能干细胞诱导培养的“迷你大脑”可以释放出类似人的脑电波,其电波图与早产胎儿极为相似。
 
  迷你大脑
 
  人类大脑的功能性活动得益于细胞网络连接构成的复杂回路,以及在回路中有规律的神经振荡,即我们熟知的“脑电波”。它在许多物种的大脑中都能被检测到,影响着个体的认知能力、行为能力以及疾病状态。要解开萦绕神经科学多年的大脑谜团,首先就需要对大脑整个发育过程有详细的时间和空间上的认知。
 
  科学家现在已经在实验动物中有了一定的发现,小鼠无论是在产前还是出生后,其脑部都能观测到有规律的神经网络活动,例如行波、早期神经振荡、去极化电位。同样,这种大脑的复杂网络发育在人类胎儿出生后的早期成长过程中是可以被检测到的,但是想要在产前进行观察就存在技术和伦理上的难题。
 
  因此,一种被称作“类器官(Organoid)”的实验室细胞团模型应运而生。它是在体外,利用技术手段让细胞进行三维生长的一种方法,其根据不同的细胞种类或者诱导胚胎干或多能干细胞不同分化方向,可以生长出特定器官的迷你解剖结构,因此也被称作“迷你器官”。
 
人类大脑(左),迷你大脑(右)相同区域结构图。MRC Laboratory of molecular biology人类大脑(左),迷你大脑(右)相同区域结构图。MRC Laboratory of molecular biology
  早在2008年,来自日本的科学家就已经报道称,在实验室利用胚胎干细胞培养出了“迷你脑”——大脑皮质的部分结构。同样现在在剑桥分子生物研究所室任职的Madeline Lancaster ,表示其在2011年读博期间,就致力于在实验室进行“大脑培养”,她同样利用胚胎干细胞在培养皿中长出了球状细胞团块,在进一步观察后她确认这些细胞是来自视网膜中的暗细胞,切开细胞团后,里面还能检测到神经元的存在。
 
  培养皿中的脑电波
 
  从2010年开始,世界各地开始兴起干细胞培养类器官的风潮。至今,其都被视为在体外研究人类器官发育机理、疾病和进行药物筛查的最完美方法,剑桥大学MRC干细胞研究所所长Austin Smith曾在2015年称其为“五年来干细胞领域最重要的发展”。Alysson Muotri也是众多“迷你大脑”研究人员之一,一直尝试在其中寻找与人类大脑形成过程中类似的神经网络活动。
 
Alysson Muotri。Paiva JuniorAlysson Muotri。
  他与同事利用人类诱导性多能干细胞培养出了大脑皮层结构,为了验证其功能性神经网络的形成,他对许多分化大脑细胞以及标志物进行了检测。在“迷你大脑”形成初始,大量增殖的神经前体细胞(NPCs)自我组装成了神经上皮样的结构,类似于人类皮层的发育过程。后续增殖出部分成熟的神经元,发育出多层次的结构,包含NPCs、中间前体细胞、上下层大脑皮层神经元。并且他们对生长6周的“迷你大脑”进行了单细胞基因检测,其表达的基因与人类大脑发育过程中表达的完全相同。
 
  接下来他们从“迷你大脑”表面对脑电波(EEG)进行检测,在6个月时,它们释放的电波频率比以往任何实验室培养的类大脑器官发出的都要强。在发育完整的大脑中,脑电波处于一种可预测的规律协调状态,但是迷你大脑发出的脑电波图并没有规律,反而与发育中的大脑电波模式极为相似。他们通过对比,发现其与25-39周的早产儿脑电图如出一辙。
 
迷你大脑(上),早产胎儿(中),成年人(下)的脑电波图。文献迷你大脑(上),早产胎儿(中),成年人(下)的脑电波图。文献
  不过,Muotri自己也表示这种实验室大脑与真实的人类大脑还是有一定差距,它还缺乏某些脑皮层细胞类型,并且没有和其他的脑结构区域进行连接。也有学者指出培养皿中的大脑放出类似人类的脑电波,并不意味着它们的性质是一样的。换句话说,即使电波图一样,二者可能正在做的事情并不相同。但现在要去证明它们在做相同的事几乎难以实现,因为人们对现实中婴儿大脑的研究都处于刚刚起步阶段。
 
  最近Nature新闻对此项研究也进行了详细报道,其中来自宾夕法尼亚大学费城分校的发育神经学家HongjunSong对其表示出非常乐观的态度,“这个现象非常有意思,并且令人震惊。”尽管这个研究还在初级阶段,但是它证实了类器官在研究大脑发育中不可取代的作用,并且具有无限前景。
 
  Song本身也致力于迷你大脑研究,他称“迷你大脑”算得上是一种尚有争议的外号,因为有些科学家担心这种描述会让人真的以为其是一个微型的完整大脑,但其实它们还只是一个无法思考的细胞团。然而这种细胞团也是一枚火种,正照亮着还基本处于漆黑的脑科学以及意识研究。
 
  究竟有无意识?
 
  现在,不同的实验室已经利用干细胞培养出了多种区域的脑结构,从最初有学者提出该项技术,到再次更新仅仅花了五年。培养皿已经成为了细胞的主场,科学家把其称作Hands-off Processing,也就是自然发生过程。科学家只要将特定物质和细胞进行混合,干细胞就自己长成了一个包含上百万神经元的球状细胞团。
 
  目前研究人员正尝试让这些迷你器官能存活更长的时间,来自凯斯西储大学Insoo Hyun在培养的类器官生长到一年的时候,甚至在实验室亲自为其演唱了生日快乐歌;一些科学家也尝试将培养出的不同区域的迷你脑结构进行一个混合,组装成一个“迷你大脑集合”;也有实验室正将培养的迷你大脑移植到小鼠脑内,看其是否能生长得更久,结构更加完整。尽管从目前的结果看来,移植的迷你脑仅仅只会占据小鼠大脑非常微小的一部分。
 
  Song的实验室同样在100天左右,培育出了类似大约6个月胎儿期大脑结构的“迷你大脑”。 “人们更加担心这种培育出的脑类器官会不会和真实的人脑一样,” Song表示,“我们还离那一步差很远。”有人会想问:它们会不会有意识?但是在我们完全解释什么是意识之前,可能并不能给出答案。
 
Song实验室的学生正在处理培养出的“迷你大脑”。实验室的学生正在处理培养出的“迷你大脑”。
 
  持续推进的实验,也让科学界开始担忧他们培育的这些东西真的会有意识。艾伦脑科学研究所的Christof Koch表示他们有时候会收到从脑手术病人身上切下来的脑组织,“我们甚至不知道它们算不算还活着,这些离体脑组织在3-4天后,其神经元个体仍能作出反应。”
 
  当然,以现在科学水平还没有办法对此进行断定,因此“迷你大脑”要面临的伦理道德问题压力并不小,从历史上其他技术的诞生与发展中也可见一斑。在“多利羊”诞生后,克隆技术开始席卷全球,同时,如影随形的是铺天盖地的伦理批判。但如今,人们对克隆技术的态度缓和了许多,今年1月中国首次培育出了克隆猴“中中”和“华华”,受到的礼遇,是来自全球各界的极度赞扬。
 
中国科学家率先在克隆猴技术上获得突破。